Como a tecnologia Linker está impulsionando o desenvolvimento de ADC

Oct 20, 2023

Por Tyler Menichiello, editor colaborador

Se você ainda não está entusiasmado com os conjugados de anticorpos e medicamentos (ADC), “há um problema com você”. Esse é o sentimento apaixonado e otimista (em tom de brincadeira) do Dr. Joe Daccache, líder de projeto da DeciBio, uma empresa de consultoria em ciências biológicas focada em medicina de precisão. “São uma das modalidades mais promissoras, se não a mais promissora, no futuro próximo”, diz ele.

As ADCs podem ser melhor resumidas como terapias direcionadas, com alguns chegando ao ponto de chamá-las de “balas mágicas”. Ao acoplar cargas úteis a anticorpos direcionados às células por meio de ligantes químicos, os ADCs são muito promissores – não apenas para fornecer quimioterapias direcionadas, mas para uso em imunoterapia, radioimunoterapia e até mesmo radiologia. O design desses ligantes químicos é fundamental para a funcionalidade do ADC – eles determinam quando e onde a carga se separa do anticorpo. O ajuste fino desses ligantes pode resultar em ADCs mais eficazes com menos toxicidade fora do alvo.

Recentemente, tive o prazer de conversar com Daccache sobre os avanços da indústria na tecnologia de linker ADC. Ele explicou com entusiasmo as muitas maneiras pelas quais a tecnologia de linkers melhorou, sendo as mais significativas talvez os linkers projetados para clivar (liberar carga útil) em locais específicos ou sob certas condições, e a variedade de aplicações que esses avanços podem oferecer. Como ele diz, “a tecnologia de linker é o que realmente está impulsionando o campo ADC – ainda mais do que apenas a carga útil em si”. As empresas de biotecnologia estão vendo muitas oportunidades de licenciamento de plataformas linker.

A clivagem específica do site é o foco

Durante algum tempo, o progresso no campo da ADC foi lento. Os ligantes eram predominantemente cliváveis ​​por enzimas e “não havia nada de proprietário sobre eles”. Nada impediu outras empresas de usar o mesmo vinculador. Esta homogeneidade manteve os investidores afastados, o que prejudicou ainda mais a inovação neste domínio. O que faltava a esses primeiros ligantes era especificidade.

“Uma mudança aconteceu quando empresas como Mersana e Synaffix criaram suas próprias tecnologias de plataforma patenteadas”, diz Daccache. Um problema com os ligantes anteriores era a sua instabilidade – eles se clivavam em todos os lugares. Essa liberação indiscriminada de carga útil levou a muitas toxicidades e efeitos colaterais fora do alvo. Por causa disso, muitos ADCs mais antigos falharam.

Embora não exista um único linker “melhor”, projetar o linker ideal é um ato de equilíbrio entre garantir que ele seja estável o suficiente para evitar a liberação prematura da carga útil e, ao mesmo tempo, ser clivável o suficiente para ser entregue no site de destino. O que as empresas estão fazendo agora é fabricar ligantes com clivagem dependente do pH ou do microambiente. Esses tipos de ligantes permitem ADCs que liberam sua carga dentro das células, por exemplo, no lisossomo (a hidrazona é um exemplo de ligante sensível ao pH).

Esta onda de inovação despertou interesse comercial em linkers. Todo o pipeline de algumas empresas de biotecnologia está centrado no projeto e licenciamento de plataformas de linkers (por exemplo, Synaffix). Daccache diz que os investidores que anteriormente não viam vantagens na tecnologia de ligantes ADC, bem como as grandes empresas biofarmacêuticas sem tecnologias próprias de ligantes patenteadas, estão agora a procurá-lo com interesse renovado. “Eles estão vendo todas essas novas plataformas online”, diz ele. “O que estamos fazendo por eles é classificar quem devem atingir e por quê.” Ele diz que um dos fatores mais significativos nesta classificação é, de longe, o IP que cerca os linkers.

Dividir ou não clivar

Embora projetar linkers que clivam com especificidade seja um grande foco, há certos casos e cargas úteis em que linkers não cliváveis ​​são ideais. “Se você está pensando em algo como um radioisótopo, não quer que ele vá a lugar nenhum”, explica Daccache. Anticorpos radiomarcados podem ser usados ​​para imagens como PET ou radioimunoterapia. Nos casos em que você está tentando obter imagens ou irradiar tumores, ligantes não cliváveis ​​evitam que o radioisótopo se dissipe fora do alvo, o que permite imagens mais precisas e radioterapia local.