A Década da Entrega de RNA

May 26, 2023

Publicado: 08 de março de 2023 Por Heather McKenzie

Na foto: Iris Grossman, Ph.D., diretora de terapêutica, Eleven Therapeutics/cortesia da empresa

Com a oportunidade de tratar inúmeras doenças infecciosas, cancros e doenças de um único gene, existe um enorme potencial na terapêutica do RNA. Para realizá-lo, no entanto, os pesquisadores precisarão otimizar a entrega às células-alvo, minimizar a exposição às células fora do alvo e ir além do fígado.

Yogev Debbi é cofundador e CEO da Mana.bio, com sede em Israel, especializada na “construção do ônibus espacial” para entrega de RNA e DNA.

“O RNA é o astronauta que precisa chegar à estação espacial para consertá-lo. Mas eles não podem simplesmente caminhar até lá. Eles precisam de um ônibus espacial com oxigênio e cintos de segurança que possam passar pela atmosfera. Construímos ônibus espaciais", disse ele à BioSpace.

As últimas duas décadas giraram em torno da leitura e escrita de ácidos nucleicos, disse Debbi. O próximo é sobre a entrega de DNA e RNA.

A Eleven Therapeutics, três localizada em Tel Aviv, Cambridge, Reino Unido e Boston, casa-se com a revolução terapêutica dos oligonucleotídeos e a revolução da IA, disse Iris Grossman, Ph.D., diretora terapêutica, à BioSpace.

Para que a terapêutica do RNA chegue à clínica e, eventualmente, ao mercado, Grossman disse que três propriedades precisam ser dominadas: potência, durabilidade e entrega.

Rota de entrega mais eficaz?

A classe conjugada é a via ideal de entrega do RNA, disse Grossman.

“É a mesma espinha dorsal da sua metade principal. Ao pensar no CMC e em todos os esforços de caracterização, você tem uma única entidade em oposição a múltiplas entidades.”

Os conjugados também tendem a funcionar através de um mecanismo receptor seletivo, muitas vezes composto de pequenas moléculas, anticorpos e/ou aptâmeros.

Grossman apontou os conjugados de RNA de interferência curta (siRNA) de N-acetilgalactosamina (GalNAc) como um excelente exemplo. De acordo com uma revisão de 2018 na Nucleic Acid Therapeutics, o Tris-GalNAc se liga ao receptor de asialoglicoproteína altamente expresso nos hepatócitos, resultando em endocitose rápida. Embora o mecanismo exato seja desconhecido, “quantidades suficientes de siRNAs entram no citoplasma para induzir respostas robustas e seletivas de RNAi in vivo”, escreveram os autores.

O problema, disse Grossman, é que muito poucos deles foram descobertos. “Ainda não identificamos algo que seja paralelo ao GalNAc para outros tecidos.”

Na ausência de conjugados, ela disse que os LNPs funcionam bem, mas existem preocupações de imunogenicidade e citotoxicidade, particularmente no contexto de doses repetidas frequentes para tratamento crónico.

Em termos de expansão da caixa de ferramentas de entrega, Grossman destacou anticorpos e polímeros. Outra estratégia é adicionar porções de direcionamento aos LNPs para entregar seletivamente a um determinado tipo de célula.

Pulmões: a próxima fronteira?

O pulmão tornou-se um alvo importante ultimamente para a terapêutica do RNA.

Usando seu mecanismo baseado em IA/ML, Mana.bio projetou um sistema de entrega baseado em nanopartículas lipídicas (LNP) que é capaz de atingir seletivamente o pulmão, contornando completamente o fígado.

Este sistema poderia efetivamente entregar mRNA às células apropriadas para tratar uma doença de um único gene, como a fibrose cística (FC). Até onde Debbi sabe, esta é a primeira vez que um sistema de entrega LNP para mRNA foi projetado usando IA.

Mana.bio está atualmente procurando colaborar com parceiros para aproveitar esta tecnologia de entrega para a carga útil certa e a indicação certa, disse ele. Além disso, a empresa está focada em desbloquear a entrega de RNA para outros órgãos.

Grossman falou especificamente sobre modalidades de interferência de RNA, como oligonucleotídeos antisense (ASOs) e siRNAs.

“Todos eles apresentam, às vezes, excelente seletividade genômica, especificidade e tamanho do efeito, mas a maior barreira é que não sabemos como levá-los ao órgão-alvo”, disse ela. “Praticamente apenas o fígado foi atingido com sucesso.”