Ligante Clivável ADC: Classificação e Mecanismo de Ação

Nov 29, 2023

ADC é um anticorpo monoclonal ligado covalentemente a substâncias químicas citotóxicas (carga útil) através de um ligante. O ligante ADC desempenha um papel fundamental no efeito terapêutico do ADC e suas características afetam grandemente o índice terapêutico, a farmacodinâmica e a farmacocinética do ADC. Por exemplo, a ligação entre ligante-mAb determina a razão fármaco-anticorpo (DAR), que determina a homogeneidade e estabilidade do ADC. A fim de garantir a seletividade e eficácia do ADC, o ligante deve se esforçar para alcançar três características principais:

(1) Alta estabilidade de ciclo: a carga útil não será liberada antes de atingir o alvo, minimizando assim os efeitos fora do alvo.

(2) Alta solubilidade em água: é útil para o acoplamento e evita a formação de agregados ADC inativos.

(3) Liberação eficiente: permitindo a liberação eficiente de metabólitos de carga útil de ligante altamente citotóxicos.

Linker clivável e não clivável

O ligante ADC pode ser dividido em ligante clivável e ligante não clivável. Mecanisticamente, quando o ligante não clivável atinge o lisossoma, o mAb é metabolizado através do mecanismo proteolítico e a carga útil, o ligante e os apêndices de aminoácidos são libertados. Modificações substanciais na carga útil também podem produzir ADCs potentes, como Kadcyla®, se o farmacóforo principal da carga útil não for afetado. No entanto, os ligantes não cliváveis ​​são muitas vezes incapazes de exercer efeitos secundários devido à falta de permeabilidade celular dos apêndices de aminoácidos carregados. Portanto, a faixa de aplicação de ADCs contendo ligantes não cliváveis ​​é limitada e são utilizados principalmente para o tratamento de cânceres hematológicos ou tumores com alta expressão de antígeno.

Em comparação com ligantes não cliváveis, os ligantes cliváveis ​​utilizam condições específicas para libertar fármacos nas células alvo. Os ligantes cliváveis ​​podem ainda ser subdivididos em ligantes quimicamente cliváveis ​​ou ligantes cliváveis ​​enzimaticamente. Embora tenham uma gama mais ampla de aplicações do que os ligantes não cliváveis, os ligantes cliváveis ​​são mais instáveis ​​na circulação sanguínea. O desempenho dos ligantes cliváveis ​​depende, portanto, da sua capacidade de distinguir eficazmente entre as circunstâncias da célula alvo e as condições da circulação sanguínea.

Ligante quimicamente clivável

Existem três tipos principais de ligantes cliváveis ​​quimicamente induzidos: cliváveis ​​por ácido, cliváveis ​​sob condições redutoras (dissulfeto, etc.) e ligantes que podem ser clivados por estímulos exógenos.

Os ligantes cliváveis ​​por ácido são projetados para utilizar a acidez dos endossomos (pH 5,5-6,2) e lisossomos (pH 4,5-5,0), enquanto mantêm a estabilidade da circulação sob condições fisiológicas em pH 7,4. Esta estratégia alcançou o primeiro sucesso clínico com o Mylotarg® da Pfizer (AcBut Linker). Embora dissulfetos redutíveis também sejam empregados, o ligante contém uma ligação N-acilhidrazona sensível a ácido. Portanto, sob catálise ácida, Mylotarg® é hidrolisado em cetona e carga útil de hidrazida. Além disso, durante o desenvolvimento do Mylotarg®, os pesquisadores também testaram a estabilidade de uma série de ligantes contendo hidrazona em pH 4,5 e pH 7,4, bem como sua estabilidade in vitro e in vivo em camundongos como parte do ADC. Estudos demonstraram que o ligante, que é estável em pH 7,4 e instável em pH 4,5, fornece o ADC mais eficaz. Este tipo de carga útil do vinculador também é aplicado ao Besponsa®.

Além da ligação hidrazona mencionada acima, o ligante carbonato usado pela Trodelvy® também é um tipo de ligante de clivagem ácida. Embora as ligações éster sejam teoricamente mais estáveis ​​que os carbonatos na circulação sanguínea, resultados experimentais mostram que os ADCs construídos a partir dos primeiros são menos estáveis ​​no soro humano. A estabilidade sérica do ADC foi significativamente melhorada (t1/2=36 horas) pela introdução de um espaçador p-aminobenzil (PABC), que mostrou alguma seletividade para o compartimento lisossômico ácido, com t1/2 em pH 5 2 por 10 horas.

Apesar do sucesso clínico de Mylotarg®, Besponsa® e Trodelvy®, os ligantes cliváveis ​​por ácido não são mais uma opção para a maioria das técnicas de ligação ADC. A exigência do Linker de distinguir estritamente entre ambientes de pH 5 e pH 7,4 é muito difícil. Embora em alguns casos, a liberação lenta da carga útil possa produzir resultados benéficos, este método geralmente só é capaz de adotar carga útil de citotoxicidade moderada, e a carga útil altamente tóxica preferida pelo ADC agora requer um ligante mais estável.